高濃度酸素治療（hyperoxia、FiO₂ ≥ 0.6～0.9以上）の長期化と肺障害のメカニズム

高濃度酸素治療（hyperoxia、FiO₂ ≥ 0.6～0.9以上）の長期化（通常24時間以上）により生じる肺障害は、主に酸素毒性（oxygen toxicity）として知られ、Hyperoxic Acute Lung Injury (HALI) と呼ばれる状態を引き起こします。このメカニズムは、活性酸素種（Reactive Oxygen Species: ROS）の過剰産生による酸化ストレスを中心に進行します。以下で、主要なメカニズムを段階的に説明します。主な知見は、信頼できる医学文献に基づいています。

1. ROSの過剰産生と酸化ストレスの発生

• 高濃度酸素環境下では、肺組織内の酸素分圧（PO₂）が上昇し、ミトコンドリアの電子伝達鎖（特に複合体IとIII）で電子漏れが増加します。これにより、スーパーオキシドアニオン（O₂⁻）、過酸化水素（H₂O₂）、ヒドロキシルラジカル（OH⁻）などのROSが大量に生成されます。
• また、NADPHオキシダーゼ（NOX）や脂質過酸化反応、硝酸酸化物（NO）とROSの反応によるペルオキシナイトライト（ONOO⁻）の産生も関与します。
• これらのROSは、肺の抗酸化防御機構（スーパーオキシドディスムターゼ：SOD、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼなど）を圧倒し、酸化ストレスを引き起こします。結果として、脂質、蛋白質、DNAなどの生体分子が損傷を受け、細胞機能が障害されます。 0 3 4

2. 細胞レベルの損傷と死滅

• 主な標的は肺毛細血管内皮細胞と肺胞上皮細胞（特にII型上皮細胞）です。これらの細胞は酸素暴露に直接さらされやすいため、ROSによる膜破壊やミトコンドリア機能不全が発生します。
• 損傷形態には、壊死（膜破裂や酵素機能障害による無秩序な細胞死）とアポトーシス（ミトコンドリアからのチトクロームc放出、カスパーゼ活性化によるプログラム細胞死）の両方が見られます。
• 内皮細胞の損傷により血管透過性が亢進し、肺水腫や出血を招きます。また、II型上皮細胞の機能低下でサーファクタント産生が減少、肺胞虚脱（atelectasis）を促進します。
• 特に、よく換気された肺領域で障害が顕著で、無換気領域（例: 肺虚脱部）は相対的に保護される傾向があります。 6 11 22

3. 炎症反応の増幅

• ROSは肺内皮・上皮細胞を活性化し、サイトカイン（IL-1, IL-6, IL-8, TNF-αなど）の放出を誘導します。これにより、中性球（好中球）、マクロファージ、血小板の浸潤が促進され、二次的なROS産生と炎症が悪循環を形成します。
• シグナル経路として、NF-κB、MAPK（JNK, p38）、TLR4が活性化され、炎症遺伝子の発現を増大させます。また、プロスタグランジンやロイコトリエンB4の合成も関与します。
• これらの炎症反応は、肺胞-毛細血管バリアの破壊を加速し、滲出相（edema, hyaline membrane formation）を引き起こします。 4 9 10

4. 病態の進行段階と全身影響

• 早期（滲出相）: 肺水腫、炎症、肺コンプライアンス低下、拡散能低下。
• 亜急性～慢性相: 線維増殖、毛細血管増生、間質肥厚。長期暴露では、不可逆的な線維化（fibrosis）へ移行。
• 機械的換気との併用（例: ARDS治療時）で、Ventilator-Induced Lung Injury (VILI)が増悪される可能性があります。また、全身効果として高PaO₂による血管収縮や他の臓器毒性も考慮されますが、肺は直接暴露されるため最も影響を受けやすいです。
• 新生児では、慢性肺疾患（Bronchopulmonary Dysplasia: BPD）のリスクが高く、ROSが細胞内伝達経路を活性化し、炎症と肺発達障害を招きます。 1 6 18

注意点と臨床的示唆

• 障害の重症度は、FiO₂のレベル、暴露時間、個体の抗酸化能力（遺伝的要因、NRF2経路など）により異なります。動物実験では、SODやカタラーゼの投与で保護効果が示唆されていますが、人間での適用は限定的です。
• 治療では、必要最小限の酸素濃度を維持し、定期的な肺機能監視が重要です。特にCOPD患者では、酸素誘発性高炭酸血症のリスクも伴います。

このメカニズムは、感染症や人工呼吸器使用と相互作用する可能性があり、複雑です。詳細な診断や治療については、医療専門家に相談してください。